KU-forskers opdagelse kan redde patienter med fremskreden brystkræft

En forskergruppe ledet af Janine Erler fra BRIC, KU og Alison Gartland fra University of Sheffield har netop fået offentliggjort et opsigtsvækkende forskningsresultat i tidsskriftet Nature.

Gruppen har vist, at kræftceller udskiller stoffer, som påvirker adfærden hos raske knogleceller – og fører til ændringer i knoglerne, der baner vejen for, at kræften efterfølgende spreder sig.

»Ved at blokere for disse ændringer kan vi forhindre kræftcellerne i at vokse i knoglen, og dermed bliver det måske muligt at reducere komplikationerne og forhøje overlevelsesprocenten hos patienterne,« skriver Janine Erler i en pressemeddelelse.

Hos cirka 85 procent af patienterne med fremskreden brystkræft går kræften i knoglerne, hvilket oftest fører til døden.

Et ’knogle-gnavende’ enzym

Janine Erlers hold har undersøgt flere af de stoffer, kræftcellerne udskiller – heriblandt et enzym kaldet Lysyl oxidase (LOX).

Det er lykkedes dem at påvise, at LOX kan forårsage ændringer i knoglerne – og det helt uden, at der er kræftceller i nærheden. Enzymet kan groft sagt aktivere ’knogle-gnavende’ celler, som tygger små huller i knoglerne. På den måde skabes der plads i knoglevævet til, at kræften kan sprede sig.

»I knogler er der konstant celler som henholdsvis producerer og nedbryder knoglen. Kræft forrykker den balance. De molekyler, som er involveret i dette, er velkendte. Men man har hidtil ikke vidst, at LOX stimulerer knoglenedbrydningen,« siger Janine Erler.

Forstørrelse af brystkræfttumor. Den grønne farve viser de brystkræftceller, som producerer Lysyl oxidase (LXO)

Behandling mod knogleskørhed kan måske virke mod brystkræft

Opdagelsen af LOX-enzymets knoglenedbrydning kan måske få en direkte konsekvens for behandlingen af patienter med fremskreden brystkræft.

Hos patienter med knogleskørhed (osteoporose) bliver nedbrydningen af knogler behandlet med bifosfonater, et godkendt lægemiddel – og den behandling ser Janine Erler en mulighed for at bruge på nogle kræftpatienter:

»En af udfordringerne ved kræftbehandling er, at når man har fjernet en tumor, må man vente og se, om kræftcellerne dukker op igen. Og hvis de til den tid har spredt sig til knoglerne, er det for sent. Vi ved, at bisfosfonater blokerer aktiviteten hos knoglenedbrydende celler, så derfor foreslår vi, at hvis en patient har en type brystkræft med høje LOX-niveauer, kan det være en idé at behandle vedkommende med bisfosfonater,« siger Janine Erler.

Forstørrelse af knoglenedbrydende celler. Cellerne er udviklet fra normale knogleceller, som har været eksponeret for LOX-enzymet

Hun tilføjer, at det allerede er blevet forsøgt at behandle brystkræftpatienter med biofosfonater, og at behandlingen lader til at have øget patienternes sandsynlighed for at overleve. Samtidig har hendes egen gruppe data, der indikerer, at deres resultater også kan have implikationer for andre typer kræft som fx tyktarmskræft.

Det vil dog kræve dyre kliniske forsøg at undersøge, om bisfosfonaterne direkte kan forhindre sygdommen i at sprede sig til knoglerne hos brystkræftpatienter, og om LOX-niveauet kan bruges til at identificere, hvem der kan få gavn af behandlingen – og Janine Erler håber, at publiceringen af hendes resultater i Nature kan være med til at skabe en opmærksomhed og interessere, der kan føre til en test af behandlingen.

Det store celleselvmord

Det er anden gang, 37-årige Janine Erler får publiceret sine resultater i Nature, et af verdens absolut højest rangerede tidsskrifter.

Kursen mod akademisk succes blev sat tidligt. Janine Erler blev født i New York, USA, men voksede op i England og Frankrig med en tysk far og en amerikansk mor. Hun elskede videnskab allerede i folkeskolen, og biologi var hendes yndlingsfag hele vejen op til universitet, hvor hun valgte at studere molekylær genetik.

»Jeg vidste ret tidligt, at jeg ville arbejde med kræft. Faktisk allerede da jeg startede på universitetet som 19-årig. Jeg var fascineret af cellernes selvmordsprogram. Når normale celler bliver syge, er de genetisk programmerede til at begå selvmord eller reparere sig selv. Men det gør kræftceller ikke. Syge celler, der burde begå selvmord, overlever. Hvorfor?«

Janine Erler blev interesseret i det mikromiljø, der omgiver en tumor – og hvordan mikromiljøet påvirker cellernes selvmordsprogram og hjælper kræften med at sprede sig. Hun begyndte at studere områder med lav iltmæltning.

»Celler, der er mere 150 mm væk fra nærmeste blodkar, får ikke ilt og vil under normale omstændigheder dø. Vi vidste, at lav iltmætning findes i alle tumorer, men vi vidste ikke, hvordan den lave iltmætning påvirkede cellernes selvmordsprogram.«

I sin ph.d. viste hun, at niveauerne for de molekyler, der skulle fremme cellernes selvmord, er reduceret i områder med lav iltmætning.

»Det var stort! Jeg følte, at jeg havde været med til at opdage noget betydningsfuldt og vigtigt,« siger hun.

Sokker, sandler og forretningssucceser

Arbejdet med lav iltmætning førte Janine til hendes næste opdagelse: At lav iltmætning producerer enzymet Lysyl oxidase (LOX):

»Celler med lav iltmætning mangler næring og energi. Og alligevel kunne vi se, at de var i stand til at øge produktionen af LOX. Vi viste, at disse celler havde en øget evne til at ’slippe ud’ af tumoren og vokse nye steder.«

På det tidspunkt arbejdede Janine på sin postdoc på Stanford University i USA. Hendes resultater blev publiceret i Nature, og Janines vejleder tog nogle patenter på LOX-enzymet og startede en mindre biotech-virksomed, Arresto Biosciences, som arbejde på at producere lægemidler, der kunne modvirke LOX og lignende stoffer.

Janine Erler fotograferet i laboratoriet på BRIC (Biotech Research & Innovation Centre) på Nørrebro.

Janine investerede i virksomheden, som kort tid efter blev købt af biofarmaci-giganten Gilead for 1,5 milliarder kroner – samme firma som netop har givet en halv milliard for BRIC-direktør Kristian Helins EpiTherapeutics.

»Jeg blev eksponeret til forretningssiden af forskningen – og til en forretnings-succeshistorie. Folk tit bliver overraskede, når de hører det. De tror, at forskere går i sokker og sandaler og ikke aner noget som helst om forretning. Men for mig er hovedformålet med min forskning at mindske lidelsen hos de syge. Og for at få impact skal arbejdet blive kommercielt på et eller andet tidspunkt. Det er derfor, jeg altid har det terapeutiske aspekt med i forskningen,« siger Janine Erler.

Mod nye eksperimenter

Fra Stanford flyttede Janine Erler til London, hvor hun startede sin egen uafhængige forskningsgruppe på Institute of Cancer Research, før hun i 2012 flyttede sin forskning (og en del af gruppen) til BRIC på Københavns Universitet.

»Vi fokuserer ikke kun på LOX-enzymet. LOX passer ind i et større system, og jeg prøver at se på det fra en bredere synsvinkel og svare på større spørgsmål.«

Arbejdet sker fortsat sammen med Alison Gartland fra University of Sheffield. De to forskere mødte hinanden i 2009, da Janine holdt en forelæsning i England og bagefter blev opsøgt af den britiske knogleekspert. Forskningsmæssigt sagde det ’klik’. De lagde store planer for at fusionere Alisons modeller med Janines forskning – og allerede i arbejdet med de indledende skridt kom opdagelsen af, at LOX kan aktivere ’knoglegnavende’ celler, uden at kræftceller er til stede.

Janine Erler regner med, at samarbejdet kan føre til mere.

»De eksperimenter, vi planlagde den dag, er vi kun lige begyndt at lave nu,« siger hun.

dennis.christiansen@adm.ku.dk